Designação do projeto :  WINorLOSE .: Hierarquia social e adversidades no período juvenil: regulação neuroepigenética e modulação optogenética dos circuitos do córtex pré-frontal

Código do projeto: POCI-01-0145-FEDER-016682

Região de intervenção: Centro – Coimbra
Entidade Beneficiária:  CNC – Centro de Neurociências e Biologia Celular

Custo total elegível: 198.205,00€

Apoio financeiro da União Europeia: FEDER – 151.930,70€

Apoio financeiro público nacional/regional: *: FCT – 46.274,30 €
(*) é a diferença total – FEDER

Objetivo Principal:

Adversidades e privações sofridas durante a infância (API) são tipos de stress que podem desencadear alterações na expressão génica através de mecanismos epigenéticos e que podem levar ao aumento do risco de doenças psiquiátricas. O stress crónico promove modificações estruturais nos circuitos neuronais e leva a uma perturbação na escolha de estratégias comportamentais. Contudo, as modificações epigenéticas, os genes e os circuitos envolvidos nas API não são conhecidas.

Ao abrigo do projecto WINorLose caracterizámos um processo de disfunção nos comportamentos sociais de animais modelo de API e num modelo de disfunção genética. As principais perguntas a responder ao abrigo deste projecto foram:

1)   Existem determinantes moleculares que preveem ou influenciam o comportamento dominante ou submisso?

2)   Quais os mecanismos envolvidos nos processos de controlo social, de hierarquia social e onde é que essa informação é codificada no cérebro?

Abordamos estes objectivos em duas linhas temáticas:

(i)          Um modelo de API em murganhos, usando um protocolo de separação maternal e stress materno

(ii)         Usámos também um modelo modificado geneticamente, onde identificamos uma alteração nos comportamentos sociais e hierarquias sociais.

A estratificação hierárquica é um fenómeno presente em quase todos os animais sociais, e pensa-se que pode promover um equilíbrio entre o partilhar de recursos e a minimização de lutas dentro do grupo social. Contudo, a posição na hierarquia social influência a saúde do individuo e particularmente em humanos, a posição na hierarquia social desempenha um papel crítico em prever os riscos associados ao desenvolvimento de problemas do foro respiratório, cardiovascular, inflamatório e psiquiátrico.

Os nossos resultados mostraram que o receptor NPY1r e a sua expressão no córtex pré-frontal desempenha um papel crítico na resposta as API. Descobrimos que animais sujeitos a API sofrem alterações a nível do sistema inibitório no córtex pré-frontal e caraterizámos as alterações de expressão génica nessa região cerebral (Franco et al. 2020, Neuropsychopharmacology 5-year IF IF= 6.777).

Descobrimos também que o gene GPRASP2, quando mutado, influencia os comportamentos sociais e a dominância social, tornando os animais hiper-dominantes. Dissecamos o mecanismo molecular de actuação do gene GPRASP2 como um modelador dos receptors metabotrópicos de glutamato (Edfawy et al. 2019, Nature Communications 5-year IF= 13.811).

Existem ainda dois trabalhos em preparação para publicação associados a este trabalho.

Esta investigação foi premiada com o Prémio Pfizer 2019 | Sociedade de Ciências Médicas de Lisboa, atribuído na categoria de Investigação Básica ao Dr. João Peça, PI do projecto “WINorLose”.